Нитроимидазолы

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для анализа нитроимидазолов в мясе и других тканях животных и меде методом ИФА, а также чистые субстанции нитроимидазолов, изотопно-меченные производные, сертифицированные стандартные растворы и смеси нитроимидазолов для обеспечения прослеживаемости выполнения анализов по ГОСТ 54904-2012.

Нитроимидазолы, или 5-нитроимидазолы – это группа антибиотиков, включающая около 30 веществ, среди которых – диметридазол, метронидазол, клотримазол, ронидазол, аминитрозол и другие. Нитроимидазолы активны против анаэробных бактерий, некоторых простейших, а также грибов. В медицине их используют для лечения лямблиозов, трихомониазов, лейшманиозов, амебной дизентерии, лишаев, кандидозов, а также пневмоний, бронхитов, гастритов, акне и других заболеваний, вызываемых чувствительными организмами. В ветеринарии нитроимидазолы назначают в тех же целях, что и в медицине. Их применяют для лечения собак, кошек и других плотоядных животных, крупного и мелкого рогатого скота, свиней, декоративных рыб и пчел. В Российской Федерации есть зарегистрированные для ветеринарного использования препараты, содержащие различные нитроимидазолы.

При пероральном поступлении в организм нитроимидазолы быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и распределяются по тканям организма. Они способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и создавать терапевтические концентрации в головном мозге. Нитроимидазолы преодолевают также и плацентарный барьер и воздействуют на плод. Значительные концентрации этих веществ наблюдаются в грудном молоке, слюне и желудочном секрете. Метаболизируются нитроимидазолы в печени, причем среди их метаболитов есть биологически активные. Эти антибиотики выводятся из организма с мочой и в меньшей степени с фекалиями. Период полувыведения зависит от препарата и может составлять от 6 до 20 часов. Некоторые нитроимидазолы способны также проникать в организм через слизистые оболочки при контакте с ними. Неповрежденная кожа практически непроницаема для этих веществ.

Механизм действия нитроимидазолов зависит от вещества. Метронидазол, аминитрозол и диметридазол преимущественно блокируют митохондриальное дыхание, что приводит к истощению клетки. Они также препятствуют нормальному синтезу ДНК и белков. Ронидазол в основном блокирует синтез ДНК. Клотримазол же изменяет проницаемость клеточных мембран, снижает активность пероксидаз и нарушает синтез эргостерола – одного из основных компонентов клеточной стенки грибов. Такое разнообразие механизмов действия обусловлено частичной редукцией нитро-группы и образованием активных метаболитов. Эти вещества взаимодействуют с ДНК и другими макромолекулами, что и обуславливает действие нитроимидазолов. В небольших концентрациях нитроимидазолы останавливают размножение чувствительных организмов, в больших же вызывают их гибель.

Острая токсичность большинства нитроимидазолов для млекопитающих низка. При пероральном поступлении ЛД50 метронидазола для мышей – 4350-5000 мг/кг массы тела, для крыс – более 5000 мг/кг массы тела. ЛД50 ронидазола для крыс при пероральном поступлении – около 3400 мг/кг массы тела. Клотримазол и аминитрозол несколько более токсичны: ЛД50 этих веществ для крыс при пероральном поступлении превышают соответственно 700 мг/кг массы тела и 400 мг/кг массы тела. Среди побочных действий и симптомов передозировки нитромидазолов – головная боль, раздражительность, сниженное настроение, бессонница, раздражительность, галлюцинации, периферическая нейропатия, лихорадка, тошнота, рвота, диарея или запоры, боли в животе, снижение количества отделяемой мочи. Большинство из этих веществ способны вызывать фотодерматиты и кожные аллергические реакции у чувствительных людей. Нитроимидазолы раздражают кожу и слизистые оболочки при контакте с ними.

При длительном воздействии нитроимидазолы приводят к изменениям состава крови, например, лейкопении, а также к обратимому нарушению работы почек. Кроме того, они подавляют микрофлору кишечника и других органов, что может приводить к грибковым заболеваниям, например, кандидозам. Нитроимидазолы не назначают при нарушениях работы печени, поскольку в этом случае возможно накопление этих веществ в организме. По это же причине их с осторожностью применяют одновременно с лекарствами, воздействующими на печень. Нитроимидазолы не назначают в I триместре беременности и с осторожностью назначают во II и III. Эмбриотоксичность нитроимидазолов была продемонстрирована в исследованиях на животных: у мышей и крыс значительно увеличивалось количество мертворожденных детенышей. Однако тератогенных свойств большинство нитроимидазолов не проявляло. У самцов мышей и крыс эти антибиотики вызывали снижение сперматогенеза, а также снижение массы простаты и тестикул относительно массы тела.

Даже при однократном приеме нитроимидазолы способны взаимодействовать с ДНК не только бактерий, но и ядерных организмов, в том числе, человека. Это было подтверждено экспериментально на культуре лимфоцитов человека. Таким образом, нитроимидазолы обладают генотоксичным действием. В исследованиях на мышах эти антибиотики демонстрировали способность вызывать хромосомные мутации. Метронидазол и диметридазол демонстрировали канцерогенное воздействие в исследованиях на животных. У животных, получавших эти вещества, увеличивалась частота возникновения злокачественных опухолей молочной железы. Это может быть обусловлено как генотоксичностью нитроимидазолов, так и их воздействием на эндокринную систему. Так, под действием диметридазола у самок крыс повышался уровень прогестерона. Однако поскольку частота возникновения опухолей увеличивалась у обоих полов, этот механизм маловероятен.

Нитроимидазолы токсичны для многих одноклеточных организмов, в том числе, входящих в состав планктона и бентоса. В окружающую среду эти вещества попадают с выбросами с производств, а также со стоками с ферм и городскими стоками. Однако большинство из них относительно быстро разрушается в окружающей среде: так, период полураспада метронидазола – менее 30 суток. К биоконцентрации эти вещества малоспособны.

В Российской Федерации и странах ЕАЭС максимально допустимые уровни нитроимидазолов в пищевой продукции ограничивают ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции» и ТР ТС 034/2013 «О безопасности мяса и мясной продукции». Согласно последнему документу, в мясе, жире-сырце, печени и почках всех видов продуктивных животных содержание метронидазола, диметридазола, клотримазола и других нитроимидазолов не допускается на уровне определения методов. Это означает, что концентрации этих веществ в продукции не должны превышать 0,1 мг/кг. Codex Alimentarius рекомендует не применять эти антибиотики в пищевой промышленности в связи с опасностью для здоровья потребителей.

СТАЙЛАБ предлагает тест-системы для анализа нитроимидазолов в мясе и других тканях животных, а также в меде методом ИФА. Они позволяют быстро проводить скрининг большого количества проб и не требуют дорогостоящего оборудования. СТАЙЛАБ также предлагает чистые субстанции нитроимидазолов, изотопно-меченные производные, сертифицированные стандартные растворы и смеси нитроимидазолов для обеспечения прослеживаемости выполнения анализов по ГОСТ 54904-2012. Производители стандартов аккредитованы в соответствии с ISO 17034:2016.

Литература

1. Метронидазол. Реестр лекарственных средств России.
2. Клотримазол. Реестр лекарственных средств России.
3. Metronidazole. Pubchem.
4. Ronidazole. Pubchem.
5. Nithiamide. Pubchem.
6. Dimetridazole. WHO Food additives series 25.
7. Maximum Residue Limits (MRLs) And Risk Management Recommendations (RMRs) For Residues Of Veterinary Drugs In Foods. CAC/MRL 2-2015. Updated as at the 38th Session of the Codex Alimentarius Commission (July 2015)
8. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Committee For Veterinary Medicinal Products. Dimetridazole (3). Summary Report.
9. The European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsVeterinary Medicines Evaluation Unit. Committee For Veterinary Medicinal Products. Metronidazole. Summary Report. EMEA/MRL/173/96-FINAL. July 1997